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INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS
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División Neurociencias

LABORATORIO DE BIOLOGIA CELULAR

 

Líneas de investigación

 

1. INVESTIGACIÓN BÁSICA

 

A. Papel de las semaforinas en la remodelación de la inervación uterina.

 

Participantes: Analía Richeri, Gaby Martínez y Mónica Brauer.

 

Las Semaforinas son una familia de proteínas conservadas evolutivamente, que contribuyen a la selección y correcta inervación de los efectores. En general, los axones que poseen receptores específicos (neuropilinas y plexinas) para “sensar” semaforinas son excluidos de los territorios donde éstas se expresan. Esta exclusión puede ser el resultado de procesos de inhibición/retracción; “poda” (pruning) o repulsión de los axones de regiones inapropiadas. En búsqueda de señales que cambian en el microambiente de los nervios intrauterinos en respuesta a estrógeno (E2) demostramos que el E2 aumenta la expresión de semaforinas en el órgano y que estos cambios se correlacionan espacial y temporalmente con la denervación del útero. Demostramos, además, que las neuronas de proyección al útero expresan receptores para semaforinas al igual que otras neuronas autónomas que se remodelan en la vida adulta. De interés para las investigaciones en curso es el hecho de que el E2 es capaz de regular la expresión de neuropilinas en la subpoblación de neuronas de proyección uterina. 

 

B. Papel de las señales no-difusibles asociadas al sustrato en la plasticidad de la inervación uterina

 

Participantes: Analía Richeri, Paola Bianchimano, Gaby Martínez y Mónica Brauer.

 

La regulación del patrón y densidad de inervación de los efectores requiere de la participación de señales no-difusibles. Estas señales asociadas al sustrato pueden ser componentes intrínsecos de la matriz extracelular (MEC) así como moléculas de la membrana plasmática de las células. En nuestro Laboratorio estudiamos la contribución de las señales aportadas por el sustrato en la remodelación que el estrógeno provoca en la inervación simpática del útero. Para ello utilizamos ensayos de criocultivo, que consisten en cultivar explantos de ganglio simpático sobre cortes a congelación de tejido uterino. Estos estudios nos han permitido demostrar que sobre cortes de músculo uterino (miometrio) las neuritas simpáticas crecen siguiendo el eje mayor de los haces musculares, remedando así la inervación natural del órgano. Aún más relevante, cuando se compara el crecimiento de las neuritas sobre cortes de miometrio estimulado por E2 se observa que este crecimiento es sustantivamente menor que el que ocurre en el miometrio no estimulado por la hormona. Esto indica que en el miometrio estrogenizado existen señales no-difusibles inhibitorias para los nervios simpáticos. La naturaleza de estas señales aún no ha sido completamente clarificada y es motivo de estudios en curso (ítem C).

 

C. Papel del colágeno en la remodelación de la inervación uterina.

 

Participantes: Gaby Martínez, Paola Bianchimano y Mónica Brauer.

 

Utilizando microscopía electrónica de transmisión hemos determinado que el estrógeno induce una rotación de 90° en la dirección de las fibras de colágeno presentes en la matriz extracelular intersticial del miometrio. Así, en condiciones de bajo estrógeno, las fibrillas de colágeno se orientan paralelamente al eje mayor de los haces musculares lisos, lo que favorece el crecimiento de los axones. Cuando los niveles de estrógeno aumentan, las fibrillas de colágeno se orientan perpendicularmente a este eje, lo que resultaría inhibitorio para estos nervios. En este marco, nuestros resultados apoyan la idea de que el colágeno fibrilar y los cambios en su orientación espacial formarían parte de las señales aportadas por el sustrato que inhiben el crecimiento de los nervios simpáticos.

 

D. Propiedades elásticas del colágeno y el crecimiento neurítico simpático.

 

Participantes: Gaby Martínez y Analía Richeri.

 

En línea con el concepto de que la rigidez de la matriz extracelular afecta el crecimiento de fibras nerviosas, evidenciamos a partir de cultivos tridimensionales, que los cambios en las propiedades físicas de matrices de colágeno reducen el crecimiento neurítico simpático. Los explantos neuronales cultivados en matrices rígidas presentan halos neuríticos de tamaño significativamente menor que los crecidos en geles control. La morfología del cono de crecimiento (CC) de las neuritas también se ve afectada. El análisis de los cultivos por inmunofluorescencia sugiere que existen diferencias en la morfología del citoesqueleto de F-actina. Investigaciones en curso indican que las neuritas que crecen en geles rígidos presentan mayor proporción de CCs con morfología típica de colapsados, en comparación con neuritas crecidas en geles control (menos rígidos).

 

2. INVESTIGACIÓN BIOMÉDICA Y DIAGNÓSTICA

 

A. Diagnóstico precoz de la Endometriosis

 

Participantes: María Paula Latorre y Mónica Brauer. Dra. Gladis Germano, Servicio de Endoscopía Ginecológica, Hospital de la Mujer, Centro Hospitalario Pereira-Rossell. 


La endometriosis es una enfermedad crónica y progresiva caracterizada por la presencia de focos de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina. Los síntomas más típicos son el dolor pélvico crónico, dolores menstruales intensos (dismenorrea), dolor en las relaciones sexuales (dispaneuria), dolor al defecar (disquecia) y orinar (disuria). Frecuentemente esta enfermedad se asocia con problemas de fertilidad.

 

Se estima que la endometriosis afecta  aproximadamente al 10% de la población general y llega hasta el 90% en mujeres sintomáticas. La enfermedad tiene un profundo impacto sobre la calidad de vida de las pacientes, afectando su vida emocional, social, sexual y reproductiva. Tiene además altos costos sociales, derivados de los tratamientos y los efectos sobre la productividad laboral. En la adolescencia, la enfermedad afecta la asistencia a clase y el rendimiento académico.

 

La endometriosis tarda en ser diagnosticada y generalmente  pasa  entre 8 y 12 años desde la aparición de los síntomas hasta su diagnóstico definitivo. Esto se debe a que el diagnóstico de la endometriosis, especialmente en sus fases tempranas, se basa únicamente en la laparoscopía, una intervención quirúrgica que permite la visualización directa de los focos. No existen métodos no-invasivos para revelar  la enfermedad.

 

En nuestro Laboratorio investigamos la validez del método diagnóstico basado en la detección de fibras nerviosas atípicas en la capa funcional del endometrio, la cual normalmente carece de inervación. Este estudio se realiza con pequeñas muestras de tejido que son obtenidas en el consultorio y sin necesidad de anestesia.  Complementariamente, se han comenzado a realizar estudios de espectroscopía de infrarrojo sobre cortes histológicos de endometrio y  muestras de plasma en busca de  biomarcadores selectivos y específicos de la enfermedad. 

 

Se realizan tareas de divulgación a través de Facebook “Investigación en Endometriosis Uruguay” (https://www.facebook.com/Investigaci%C3%B3n-en-Endometriosis-Uruguay-1690805717826133/?fref=ts)

 

 

B. Diagnóstico de Disquinesia Ciliar Primaria


La Disquinesia Ciliar Primaria (DCP) es un desorden de origen genético que se caracteriza por una deficiencia en el transporte mucociliar provocado por alteraciones en la microanatomía de las cilias. La DCP es de particular interés para los Otorrinolaringólogos y Neumólogos, ya que la mayoría de las manifestaciones clínicas de esta patología caen dentro de su campo de especialidad.


En nuestro Laboratorio analizamos el movimiento de las cilias bajo el microscopio de luz y utilizamos Microscopía Electrónica de Transmisión para determinar la presencia de alteración en la estructura de las cilias que impiden su movimiento normal.

actualizado el 12-07-2016.