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INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS
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División Neurociencias

DEPTO. DE PROTEÍNAS Y ACIDOS NUCLÉICOS

 

 

Líneas de investigación:

 

1- Síntesis local de proteínas en el territorio axonal.

La demostración de la existencia de síntesis proteica axonal, ha cambiado la interpretación de la fisiología molecular y celular de los axones, pero más aún, cambió la interpretación molecular de la patofisiología de las enfermedades metabólicas axonales, e incluso las de las glias asociadas. La existencia de síntesis proteica axonal, implica, la localización específica en el territorio axonal, de los ribosomas, los ARN mensajeros (ARNms) y toda la “maquinaría de síntesis proteica eucariótica”. Este problema que hasta hace un tiempo se consideraba como exclusivo de los axones y sobretodo de los axones largos (ya que pueden alcanzar longitudes de más de un metro), actualmente es compartido por todos los tipos celulares ya sean éstas de grandes dimensiones o dimensiones microscópicas.

A través de años de trabajo, hemos demostrado que los axones contienen ribosomas y ARNms -el de la Actina, la Miosina-Va y de los neurofilamentos-. Estos últimos se traducen y dicha traducción así como las cantidades de mensajeros aumentan después de una lesión, dependiendo del tiempo transcurrido después de la misma. Esto último muestra su importancia para la regeneración. También encontramos que la síntesis proteica axonal está impedida en la neuropatía diabética. Hemos demostrado que los ribosomas y los ARNms mencionados, se encuentran enriquecidos en áreas axonales corticales restringidas, en íntima relación con el citoesqueleto de actina, llamadas Placas Ribosomales Periaxoplásmicas (PARPs, inglés). Las PARPs no sólo contienen ribosomas y ARNms, sino también motores moleculares como la kinesina (microtúbulos) y Miosina Va (F-actina), lo que sugiere su naturaleza dinámica. Las PARPs contienen también proteínas llamadas Trans Acting Factors (TAF) como la ZBP-1 o la HuD. Las TAF son adaptadoras llamadas TRANS porque se unen especificamente a la secuencia CIS (la ZBP-1 al extremo 3’UTR del ARNm de Actina y el HuD con el ARNm de TAU) que determina la localización de los ARNms correspondientes en las PARPs, haciendo de intermediarios con los motores moleculares. Esto nos demuestra claramente que los ARNms localizados en las PARPs han sido dirigidos específicamente a dicho lugar. Al respecto, hemos analizado cual puede ser el lugar de origen de dichos ARNms y ribosomas y hemos podido demostrar que dos son los posibles: a) el soma neuronal, lo cual parecería obvio, hasta que consideremos los axones de longitudes magno-celulares, ya que la vida media de los mismos necesitaría ser anormalmente larga; b) sin embargo hemos podido demostrar que el otro sitio de origen posible son las glias satélites de los axones (células de Schwann). Hemos logrado demostrar utilizando anticuerpos y sondas específicas que la glia puede ser una fuente local de ribosomas y ARNms para el axón, transformándose de esta forma en subestaciones de suministro metabólico para los axones. Este último hallazgo cambia radical y conceptualmente la fisiología y la patofisiología axonal.

 

2- Relación entre glias y axones del sistema nervioso periférico en enfermedades neurodegenerativas Charcot-Marie-Tooth (CMT).

En el sistema nervioso periférico (SNP), la interrelación entre células de Schwann mielinizantes y neuronas (axones), genera dominios funcionalmente diferentes, en ambas células, interconectados a través de complejos transcelulares específicos de señalización, asociados al citoesqueleto cortical submembranoso, glial o axonal. En las neuropatías hereditarias periféricas humanas más frecuentes, Charcot-Marie-Tooth (CMT), esta interrelación está alterada como consecuencia de la existencia de mutaciones génicas en una u otra célula. Un conjunto creciente de datos remarcan la importancia de la contribución integrada de ambas células en la constitución del fenotipo resultante de la neuropatía. Esto parece sugerir que ambas células pueden compartir mecanismos de regulación comunes, involucrando ambas respuestas celulares en la patogénesis de las CMT. Los objetivos de nuestro trabajo son explorar los vínculos estructurales, funcionales y de expresión génica, de glias y axones en nervios surales de pacientes afectados por estas patologías crónicas compararlos con los resultados obtenidos en nervios surales de donantes sanos e integrar a estos resultados su caracterización genotípica. Igualmente creemos que la comprensión de la mielinogénesis normal y patológica y el conocimiento de sus mecanismos de modulación nos permitirán explorar (empleando un modelo murino) eventuales procesos de reversión del fenotipo patológico.

actualizado el 11-05-2013.