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INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOLÓGICAS
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División Genética y Biología Molecular

LABORATORIO DE EPIGENÉTICA E INESTABILIDAD GENÓMICA

 

Líneas de investigación:

 

Investigaciones básicas:

 

1- Epigenética e inestabilidad genómica.

En los últimos años se han llevado a cabo estudios tendientes a correlacionar procesos de remodelación de la cromatina (i.e. modificaciones covalentes de las histonas o mecanismos remodeladores de la cromatina ATP dependientes), con la inducción y reparación del daño producido en el ADN. Particularmente hemos estudiado el efecto de las radiaciones ionizantes en relación a las regiones del genoma del hámster chino que poseen una mayor concentración de histonas acetiladas (Martínez-López y Di Tomaso, 2006; Martínez-López y cols., 2007). Por otro lado, se están llevando a cabo estudios en líneas celulares de hámster chino que poseen deficiencias en el sistema de reparación por escisión de nucleótidos o NER, empleando inhibidores de deacetilasas de histonas con el fin de conocer de que modo los cambios en la estructura de la cromatina pueden influir en la inducción y reparación del daño. Actualmente estamos llevando a cabo un proyecto en colaboración con el Prof. Fabrizio Palitti de la Universidad de la Tuscia (Italia) titulado “Epigenetics and DNA repair. Is chromatin remodeling process involved in the higher UV sensitivity of nucleotide excision repair defective cells?” financiado por el Programa FP7 de la Comunidad Europea (Marie Curie Fellowship).

 

2- Efecto del daño oxidativo producido por H2O2 en células que expresan las oncoproteínas E6 y E7 del papilomavirus humano.

Los papilomavirus humanos (HPVs) son pequeños virus de ADN que causan lesiones hiperproliferativas de la mucosa y piel. Algunos tipos de HPVs, conocidos como de “alto riesgo”, están asociados al cáncer de cerviz uterino y otros tumores malignos anogenitales. La infección por estos tipos de HPV ha sido asociada con la inducción de inestabilidad genómica en las células infectadas. Los HPVs de alto riesgo expresan dos oncoproteínas, E6 y E7, que actúan sobre factores celulares específicos para promover la proliferación celular. A pesar del rol central de HPV en varios tumores malignos humanos, se ha demostrado que la infección de HPV y la sostenida expresión de los oncogenes virales no son suficientes para causar el desarrollo de cáncer, así, serían requeridos eventos genéticos adicionales del virus y del huésped, para inducir la transformación celular. Se propone que las especies reactivas de oxígeno (ROS) producidas durante el proceso inflamatorio jugarían un papel importante en la carcinogénesis, junto a las proteínas E6 y E7 del virus. Actualmente se está estudiando el grado de sensibilización al daño oxidativo en células derivadas de cáncer de cuello uterino transducidas con proteínas E6 y E7 de HPVs con mayor o menor capacidad oncogénica.

 

Investigaciones aplicadas:

 

3- Sensibilización de células derivadas de tumores de vejiga a agentes quimioterápicos mediante el empleo de inhibidores de deacetilasas de histonas.

El elevado porcentaje de recidiva encontrado en los cánceres de vejiga, asociado generalmente a un mal pronóstico en términos de sobrevida, ha motivado la realización de ensayos de terapia cromatínica con el objetivo de sensibilizar a las células tumorales al tratamiento con agentes quimioterápicos. En este sentido ya ha sido demostrado que el pre-tratamiento de algunas líneas celulares tumorales con agentes que decondensan la cromatina produce un aumento en la sensibilidad a la quimioterapia (Véase artículo de revisión que hemos publicado recientemente sobre el tema “Chromatin remodelling mechanisms in cancer” en Lafon-Hughes y cols., 2008 Mutation Research Reviews). Por tanto, se están llevando a cabo experimentos empleando un inhibidor de deacetilasas de histonas previo al tratamiento con un agente quimioterápico en dos líneas celulares derivadas de cánceres de vejiga (Corresponde a parte de un trabajo en colaboración llevado a cabo con el Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina).

 

4- Desarrollo de la dosimetría biológica en Uruguay.

Esta línea se centra en el biomonitoreo de personas expuestas a radiaciones ionizantes en forma ocupacional. Desde el año 2005 contamos con curvas dosis-respuesta de aberraciones cromosómicas inducidas por rayos X y rayos gamma en linfocitos humanos de sangre periférica, desarrolladas en el marco de un proyecto financiado por el Organismo Internacional de Energía Atómica (OIEA). Desde fines del año 2005 nuestro Instituto forma parte del Plan Nacional de Emergencias Radiológicas establecido por Presidencia de la República. Recientemente se ha pasado a formar parte de la Red Latino Americana de Dosimetría Biológica, habiendo participado de dos ejercicios de intercalibración con países de la Región (Proyectos Regionales sobre Emergencias Radiológicas financiados por el OIEA, período 2007-2008; período 2009-2010; período 2011-2013) así como con la Red Europea de Dosimetría Biológica (Ejercicio Silene, Francia; 2006). Actualmente, se ha comenzado a planificar la evaluación de personal expuesto a radiaciones ionizantes de mayor riesgo como los radiólogos intervencionistas, los radioisotopistas y los hemodinamistas a través del Proyecto Titulado “Application of biological dosimetry in radiation protection in Uruguay. Use of valproic acid as a new tool for improving Biological Dosimetry at low radiation doses”. Asimismo, el proyecto antes mencionado tiene previsto la realización de experimentos tendientes a poner a punto una técnica que permita una estimación más adecuada de exposición a dosis bajas de radiación ionizante empelando un inhibidor de deacetilasas de histonas.

 

5- Evaluación de genotoxicidad de extractos vegetales.

Baccharis trinervis y trimera (carqueja) - Estudio de genotoxicidad de extractos acuosos de B. trinervis y B. trimera en células de hámster chino en el marco de un proyecto en colaboración con la UFRGS y ULBRA (Porto Alegre, Brasil) financiado por CNPq (No. 005/2007).

Achyrocline satureioides (marcela) - Estudio de genotoxicidad de extractos acuosos de Achyrocline satureioides realizado en colaboración con el Departamento de Neuroquímica del IIBCE.

actualizado el 22-11-2013.